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    2011年伊匹單抗(ipilimumab)獲批用于黑色素瘤治療,標志著腫瘤免疫治療革命的開始,2013年腫瘤免疫療法當選《Science》十大科技突破之首,2018年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑,以表彰他們在“發現負向免疫調節治療癌癥的療法”方面的貢獻。發展如此迅速的腫瘤免疫治療到底是何方神圣?在12月15日“世界強化免疫日”來臨之際,中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤中心蘇士成教授帶你一同揭開腫瘤免疫的神秘面紗,解讀這一癌癥患者的新曙光。


    (資料圖)

    1、免疫治療已被列為腫瘤治療技術?

    蘇士成:是的!免疫治療是繼手術、放療、化療、內分泌治療和靶向治療后又一重大腫瘤治療技術,與手術、化療、放療等傳統治療的直接殺死、殺傷癌細胞不同,它主要是通過激活人體自身的免疫系統來殺死癌細胞。

    2、腫瘤免疫治療的原理是什么?

    蘇士成:免疫系統是守衛人體健康的一道防線,免疫細胞是“巡邏的士兵”,正常人體在細胞復制過程中也會產生少量的惡變細胞,但免疫細胞能及時識別并清除這些少量的惡變細胞。當免疫力下降,幸存的惡變細胞不斷進化、偽裝,導致免疫細胞無法及時識別,惡變細胞最終發展成為肉眼可見的腫瘤組織,癌癥由此發生。

    腫瘤免疫治療的作用機制很簡單,以目前在乳腺癌中廣泛應用免疫治療的主要是檢查點抑制劑PD1/PD-L1抗體為例:

    (1)T細胞利用檢測裝備驗明細胞身份:人體自身細胞攜帶“PD-L1保護卡”,T細胞則攜帶“PD-1檢測裝備”。T細胞是免疫系統士兵中的精銳部隊,殺傷力驚人,執行任務的第一步是驗明身份,即T細胞通過“PD-1檢測裝備”識別PD-L1,接收到保護信號,就不會對自身細胞發動攻擊。因此,PD1/PD-L1也被稱為“免疫檢查點”。

    (2)腫瘤細胞偽裝:在進化中,狡猾的腫瘤細胞學會了偽裝,也隨身攜帶“PD-L1保護卡”,使得T細胞誤以為是自身細胞,不進行殺傷。

    (3)阻斷T細胞的檢測裝備:目前臨床應用的PD-1抗體,主要作用于T細胞,相當于將T細胞的檢測裝備阻斷,PD-L1抗體即沒收腫瘤細胞的“PD-L1保護卡”,使其身份暴露,。

    (4)T細胞通過其他路徑發現腫瘤細胞:T細胞通過其他路徑驗明細胞身份,及時識別腫瘤細胞并及早解決。

    3、免疫力治療的療效如何?

    蘇士成:相較于傳統治療,免疫治療主要有三個方面的優勢:一是能參考免疫記憶,“生存拖尾效應”顯著,免疫治療有效的患者有很大機會能夠高質量長期存活;二是可治療已經廣泛轉移的晚期癌癥,特別是對于部分標準療法全部失敗的癌癥患者,依然能取得很好的效果;三是免疫治療是廣譜的,可以治療多種不同的癌癥,使異病同治成為現實。

    4、所有患者都適合免疫治療嗎?

    蘇士成:不是!免疫治療需要依靠人體自身免疫系統來攻擊腫瘤,因此,在使用前評估患者的情況尤為重要。這也是為什么腫瘤免疫治療盡管是目前發展最快的腫瘤治療之一,但目前只有20-30%患者獲益的原因!

    5、哪些是適合免疫治療的重要評估指標?

    蘇士成:腫瘤免疫分型就是一個重要評估指標。

    免疫細胞需要進入到腫瘤內才能夠識別和攻擊腫瘤細胞,因此腫瘤細胞通常會設置重重關卡阻止免疫細胞浸潤。按照免疫細胞浸潤腫瘤程度,現可將腫瘤分為三種免疫表型:炎癥型(免疫細胞在腫瘤內)、免疫排除型(免疫細胞在腫瘤外)以及免疫沙漠型(缺乏免疫細胞)。其中,炎癥型腫瘤可以產生有效的免疫應答,對免疫檢查點抑制劑治療最敏感,這類患者往往具有更好的生存預后。

    當然,僅依靠腫瘤免疫分型一個指標顯然是不夠的,因此基礎研究和臨床研究都致力于找尋新的指標,以便更多腫瘤患者能適用免疫治療。

    6、接受免疫治療后會耐藥嗎?

    蘇士成:和其他治療一樣,腫瘤免疫治療同樣可能會產生耐藥!不過,我們團隊從乳腺癌患者腫瘤標本中分離出一種CD16+成纖維細胞,發現它在腫瘤結締組織增生中起到關鍵作用,阻礙了腫瘤組織中曲妥珠單抗及其與化療聯合用藥時藥物的遞送,通過靶向它的作用分子,可以逆轉這種耐藥!

    實際上,如何攻克免疫治療耐藥一直是一個重大課題,許多基礎研究都在努力探索破解之法,我們也還在繼續努力!

    7、免疫治療采用單藥治療有用嗎?

    蘇士成:以乳腺癌為例,乳腺癌免疫治療單藥療效有限,無論是早期還是晚期乳腺癌,PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑單藥治療的有效率均較低。目前探索的更多的是聯合治療策略,如免疫+化療、免疫+抗血管生成治療以及免疫+靶向治療等。隨著診療技術的不斷提高,乳腺癌已成為療效最好的腫瘤之一,特別是近年來免疫治療的加持,治療效果更加顯著。

    而且,目前已有的免疫治療只是潛在免疫治療策略的冰山一角。終有一天,我們能夠不再談癌色變,而免疫治療或許就是破局之法!

    專家簡介:

    蘇士成,乳腺腫瘤中心主任醫師、研究員,現任中山大學孫逸仙紀念醫院黨委委員、院長助理,乳腺腫瘤中心副主任、逸仙乳腺腔鏡中心主任、樹華乳腺癌研究中心主任、生物治療技術中心主任。兼任廣東省抗癌學會副理事長;中國抗癌協會青年常務理事;歐洲免疫治療協會會員;榮獲“科學探索獎(首屆醫學領域獲獎者)”“談家楨生命科學創新獎”、“首屆鐘南山青年科技創新獎”、“求是杰出青年學者獎”等重要獎項。堅持以臨床為導向,在國際上首先提出“外科重建移植物抗腫瘤免疫”新觀點,開創術中導航腔鏡保乳術等乳腺癌精準微創技術。在研究免疫微環境的機制研究和免疫治療臨床應用方面有眾多突破成果,提出有國際影響力的原創免疫治療新方案。主持國自然杰青、重大計劃重點項目、國家重點研發計劃等項目;研究成果入選“2018中國高校十大進展”;申請/獲得國家發明專利12項;部分成果已轉化為腫瘤免疫診斷新技術或轉讓制藥公司開發新藥。參與撰寫中國乳腺癌指南免疫治療部分,獲“全國十大醫學創新專家”。

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